胰臟癌過去被視為「無法用藥」的 KRAS 驅動腫瘤；2024–2026 年間，泛 RAS 抑制劑 daraxonrasib (RMC-6236) 在第 1–2 期試驗中於 RAS 突變胰臟腺癌達到 35% 客觀反應率與 13.1 個月中位存活，並取得 FDA 突破性療法資格，是目前最受矚目的進展。本文整理 G12C／G12D／泛 KRAS 抑制劑現況、組合策略、以及台灣病人可能的取得途徑。
閱讀對象
本文設定讀者為已被告知 KRAS 突變、希望了解新藥進展的胰臟癌病友與家屬，以及對基因導向治療感興趣的同業。所有實際治療決策請與您的主治醫師討論。
為什麼 KRAS 在胰臟癌這麼關鍵？
胰臟腺癌 (PDAC) 是所有實體腫瘤中 KRAS 突變比例最高的：超過 90% 的病人帶有 KRAS 驅動突變。突變分布如下：
| KRAS 變異 | 胰臟腺癌中比例 | 是否有臨床可用抑制劑 |
|---|---|---|
| G12D | ≈ 40% | 第 1 期 (setidegrasib, RMC-9805)；MRTX1133 已終止 |
| G12V | ≈ 30% | 泛 RAS 抑制劑可涵蓋 |
| G12R | ≈ 15% | 泛 RAS 抑制劑可涵蓋 |
| G12C | 1–2% | 已有 sotorasib／adagrasib（仿單外） |
| 其他 (Q61H 等) | 少數 | 泛 KRAS 抑制劑 (BI-2493 等) 研發中 |
長期以來 KRAS 因蛋白表面缺乏可結合口袋而被視為 undruggable；G12C 在 2021 年被攻克後，研發重心快速轉向胰臟癌主流的 G12D 與多突變泛 RAS 平台。
目前有哪些 RAS 抑制劑？臨床數據看點
依照作用機轉與允許的突變範圍，可分為三大類：
1. KRAS G12C 抑制劑（涵蓋胰臟癌 1–2%）
- Sotorasib (CodeBreaK 100)：38 名先前治療過的 G12C 胰臟癌病人，客觀反應率 (ORR) 21%，中位無惡化存活 (mPFS) 4.0 個月，中位整體存活 (mOS) 6.9 個月，第 3 級以上治療相關不良反應 16%。
- Adagrasib (KRYSTAL-1)：21 名 G12C 胰臟癌病人，ORR 33.3%，mPFS 5.4 個月，mOS 8.2 個月，疾病控制率 100%。
- Garsorasib (D-1553)：較新的中國研發 G12C 抑制劑，22 名可評估病人 ORR 45.5%、mPFS 7.6 個月。
NCCN v2.2026 立場
NCCN 胰臟腺癌指引將 sotorasib 或 adagrasib 列為「特定情況下可考慮 (Useful in Certain Circumstances)」的後線選項，僅限 KRAS G12C 突變病人。
2. KRAS G12D 抑制劑（涵蓋胰臟癌約 40%）
- MRTX1133：第一個非共價 G12D 選擇性抑制劑，動物模式中 73% 的胰臟癌 PDX 模型出現腫瘤縮小；但早期臨床試驗已終止，主要受限於口服生體可用率與 ERK 重啟的適應性抗藥性。
- Setidegrasib (ASP3082)：首個 G12D 蛋白降解 (PROTAC)。第 1 期試驗 (NEJM, 2026/04) 21 名胰臟癌病人，ORR 24%，mPFS 3.0 個月，mOS 10.3 個月；腫瘤組織中 G12D 蛋白降解中位 95.5%。
- RMC-9805：共價型 G12D(ON) 三複合體抑制劑，胰臟癌臨床數據尚未公布。
3. 泛 KRAS／泛 RAS 抑制劑（可涵蓋 > 90% 胰臟癌）
- Daraxonrasib (RMC-6236)：口服 RAS(ON) 多選擇性非共價三複合體抑制劑，可抑制 GTP 結合型突變與野生型 KRAS／HRAS／NRAS。第 1–2 期 (NEJM, 2026/05) 168 名 RAS 突變胰臟癌：第二線 G12 突變 300 mg 組 (n=26) ORR 35%、mPFS 8.5 個月、mOS 13.1 個月。第 3 級以上不良反應 30%，無因不良反應停藥案例。
- Elironrasib (RMC-6291)：共價 G12C(ON) 三複合體抑制劑，目標族群為 G12C-OFF 抑制劑（sotorasib／adagrasib）後抗藥性病人。
- BI-2493：突變不分型的泛 KRAS 抑制劑，動物模式中可同時抑制 G12D／G12C／G12R／Q61H。
Daraxonrasib vs. G12C 抑制劑：跨試驗比較表（僅供概念對照）
| 藥物 | 涵蓋 KRAS 變異 | 試驗 | 線數 | n | ORR | mPFS | mOS |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Sotorasib | G12C (~2%) | CodeBreaK 100 | ≥ 2L | 38 | 21% | 4.0 mo | 6.9 mo |
| Adagrasib | G12C (~2%) | KRYSTAL-1 | ≥ 2L | 21 | 33% | 5.4 mo | 8.2 mo |
| Setidegrasib | G12D (~40%) | NCT05382559 | 2L–3L | 21 | 24% | 3.0 mo | 10.3 mo |
| Daraxonrasib | 泛 RAS (~90%+) | NCT05379985 | 2L | 26 | 35% | 8.5 mo | 13.1 mo |
跨試驗比較的限制
不同試驗的病人族群、線數、評估基準、隨訪期皆不一致；上表僅作為概念性參考，不應用於臨床選藥。NCCN 與 ASCO 並未推薦單純依據 ORR 進行藥物排序。
沒被 FDA 核准能用嗎？台灣可能的取得途徑
目前法規現況（2026/05）
沒有任何 KRAS／RAS 抑制劑在 FDA 取得胰臟癌正式核准。 Sotorasib 與 adagrasib 的核准適應症為非小細胞肺癌（KRAS G12C）與大腸直腸癌（KRAS G12C, sotorasib 合併 panitumumab）；用於胰臟癌屬仿單外使用 (off-label)，需自費且健保不給付。
對台灣胰臟癌病人而言，目前合法的取得途徑通常是：
- 參加臨床試驗 — RASolute 302 (NCT06625320, 第三期 daraxonrasib vs. 化療) 與 setidegrasib 第 1 期擴充組正在多國收案。請主治醫師查詢試驗中心是否在台灣設點。
- 恩慈療法 (Compassionate Use) — 經主治醫師申請、衛福部核准的個案性提供，限無其他治療選項時。
- 仿單外自費使用 — 若已知 KRAS G12C 突變、且其他標準治療失效，部分醫學中心可在病人充分知情同意下嘗試 sotorasib 或 adagrasib，惟費用、療效與風險均需個別評估。
副作用、適應症與禁忌症摘要
Daraxonrasib 第 1–2 期常見不良反應（n = 168）
- 任何級別最常見：皮疹、腹瀉、噁心、口腔黏膜炎、疲倦
- 第 3 級以上治療相關不良反應：30%
- 因不良反應停藥：0 例（截至 NEJM 2026/05 報告）
適應症（試驗中）
- 帶有 KRAS／RAS 突變且先前已接受過至少一線標準治療之轉移性胰臟腺癌（線數依試驗設計而異）
- ECOG PS 0–1，主要器官功能足以耐受口服標靶治療
一般禁忌症與謹慎使用
- 對藥物成分過敏者
- 重度肝腎功能異常者需劑量調整或排除
- 與強力 CYP3A 誘導／抑制劑併用需評估相互作用
- 妊娠與授乳期應避免使用
- 活動性間質性肺炎、未控制感染、嚴重心律不整為相對禁忌
Warning
個案是否符合上述條件，必須由主治醫師依完整病歷、影像、實驗室數據與基因報告綜合判斷。本文無法取代正式的醫療評估。
組合策略：為什麼單藥不夠？
胰臟癌的腫瘤微環境 (TME) 與適應性訊號重啟（ERK、RTK 反饋活化）是單藥療效有限的兩大主因。研究中的組合方向：
Pros
- • KRAS + 化療：MRTX1133 + 5-FU 在細胞與動物模式有顯著協同作用
- • KRAS + 免疫治療：RAS 抑制可重塑 TME、增加 CD8+ T 細胞，與 PD-1 阻斷有協同
- • KRAS + SHP2 抑制：阻斷 RTK 反饋訊號、提升 G12C 抑制劑療效
- • KRAS + PARP 抑制：G12D 抑制下調 BRCA1／RAD51，與 olaparib 形成合成致死
Cons
- • 副作用相加（皮疹、腹瀉、口腔黏膜炎）需更嚴密處置
- • 組合用藥的劑量、療程與療效，目前多停留在第 1–2 期
- • 健保給付與費用負擔，臨床試驗以外幾乎都需自費
哪些臨床試驗正在進行？
RASolute 302 (NCT06625320)
第三期、daraxonrasib vs. 化療，第二線轉移性胰臟癌，全球多中心。
clinicaltrials.gov
Setidegrasib / ASP3082 (NCT05382559)
第一期擴充與組合試驗，KRAS G12D 突變實體腫瘤，含胰臟癌。
clinicaltrials.gov
Elironrasib / RMC-6291 (NCT05462717)
第一期 G12C(ON) 抑制劑，針對 sotorasib／adagrasib 失效後病人。
clinicaltrials.gov
對病人與家屬的實務建議
確認自己的 KRAS 變異型
開始討論 RAS 標靶藥物之前，先確認腫瘤組織或液態活檢 (ctDNA) 已驗 KRAS 突變並有具體 codon（G12D／G12V／G12R／G12C 等）。沒有具體 codon，無法配對對應的試驗或仿單外用藥。
主動詢問臨床試驗
胰臟癌領域 2026 年最具突破潛力的藥物（daraxonrasib、setidegrasib）目前只能透過臨床試驗取得。請主治醫師查詢台灣試驗中心、或是否能轉介至有開試驗的醫學中心。
與主治醫師討論時可帶的問題清單
- 我的 KRAS 是哪一型？是否做過 NGS 全套基因檢測？
- 目前有沒有適合我的臨床試驗（國內或國外）？
- 若申請仿單外使用 sotorasib／adagrasib，可能的療效、副作用與費用？
- 標靶治療失敗後還有哪些選項（化療、免疫治療、緩和照護）？
- 我的營養、體能狀態、共病是否足以支撐口服標靶治療？
參考文獻
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