林協霆 · 臨床筆記 · Hsieh-Ting Lin · Clinical Notes
HER2 弱陽性（HER2-low）乳癌新分類：trastuzumab deruxtecan 的擴展與後續挑戰
HER2-low breast cancer and trastuzumab deruxtecan: redefining the landscape
HER2 乳癌的二分法（陽性 vs. 陰性）正在被改寫。2022 年 NEJM 公布的 DESTINY-Breast04 證明 trastuzumab deruxtecan（T-DXd, Enhertu）在 HER2 IHC 1+ 或 2+/ISH 陰性的轉移性乳癌第二線 mPFS 10.1 個月（HR 0.50），確立「HER2-low」這個新分層；2024 年 NEJM 公布的 DESTINY-Breast06 則進一步把 T-DXd 推到 HR+/HER2-low 病人「化療之前」、僅內分泌治療後就可以使用，mPFS 13.2 個月（HR 0.62）。NCCN Breast Cancer v3.2026 已正式把 HER2-low 列為獨立的治療決策分支。本文整理 HER2-low 的定義、流行病學（佔轉移性乳癌約 60%）、IHC 重判一致性問題、ILD 監測，與 HER2 IHC 0／ultralow／low／3+ 的差異。
本文設定讀者為：(1) 拿到病理報告寫著「HER2 IHC 1+」或「IHC 2+, FISH negative」、想知道自己屬於哪一類的乳癌病友與家屬；(2) 想了解 DESTINY-Breast04 / -06 設計差異、與 NCCN v3.2026 變動的同業。所有實際治療決策請與您的主治醫師討論。
為什麼要有「HER2-low」這個新分類？
傳統 HER2 二分法依 ASCO/CAP 2018 指引：
- HER2 陽性：IHC 3+ 或 IHC 2+ 且 FISH/ISH 擴增 → 可用 trastuzumab、pertuzumab、T-DM1 等 HER2 標靶
- HER2 陰性：IHC 0、1+，或 IHC 2+ 但 FISH 陰性 → 過去無 HER2 標靶可用
問題是，HER2 陰性其實涵蓋了相當廣的 HER2 表現光譜——從完全沒有（IHC 0）到「有一點」（IHC 1+ / 2+/ISH−）。Schettini 等人 2021 年 NPJ Breast Cancer 的整合分析（涵蓋 1,729 例轉移性乳癌）顯示，HER2-low（IHC 1+ 或 2+/ISH−）佔轉移性乳癌約 60%，其中 HR+ 族群比例更高（約 65%），HR− 族群也有 ~ 35%。換句話說，過去被歸為「HER2 陰性」的病人，超過一半其實「有一點 HER2」。
T-DXd 的關鍵在於其 deruxtecan 連接子的旁觀者效應（bystander effect）：抗體結合 HER2 後內化、釋出細胞毒性 payload，能擴散至鄰近細胞，因此即便 HER2 表現低也能達到療效——這是 trastuzumab 與 T-DM1 在 HER2-low 失敗、但 T-DXd 成功的生物學基礎。
HER2 IHC 0 / ultralow / low / 3+ 比較
| 分類 | 定義 | 佔轉移性乳癌比例 | 可用 T-DXd？ | 主要依據 |
|---|---|---|---|---|
| HER2 IHC 0 | 無染色，或 ≤ 10% 細胞微弱不完整膜染色 | ≈ 30–40% | 否（目前不適用） | Tarantino JCO 2022 |
| HER2 ultralow | IHC > 0 但 < 1+（< 10% 細胞、微弱不完整） | ≈ 20–25% | 探索中（DB06 子群獲益） | DESTINY-Breast06 |
| HER2-low | IHC 1+，或 IHC 2+ 且 ISH 陰性 | ≈ 50–60%（HR+ 較高） | 是（NCCN v3.2026 列為標準） | DESTINY-Breast04 / -06 |
| HER2 陽性 (IHC 3+ 或 2+/ISH+) | 強完整膜染色 ≥ 10%，或 IHC 2+ 且 FISH 擴增 | ≈ 15–20% | 是（標準 HER2 治療線上皆可用） | DESTINY-Breast03 |
Tarantino 等人 2022 年 JCO 的研究顯示，同一份檢體在不同實驗室重判時，HER2 IHC 0 與 1+ 的一致性僅約 26%——亦即四分之三的病人在不同實驗室可能被判到不同類別。這代表病理判讀差異會直接影響 T-DXd 的可及性。若您手上的報告為 IHC 0，且臨床高度懷疑可受益於 T-DXd，可請主治醫師討論是否要重新染色或會診第二意見。
DESTINY-Breast04 與 -Breast06 設計差異
兩個試驗都驗證 T-DXd 對 HER2-low 的療效，但收案族群與治療線數不同：
| 項目 | DESTINY-Breast04 (NEJM 2022) | DESTINY-Breast06 (NEJM 2024) |
|---|---|---|
| 族群 | HER2-low（IHC 1+ 或 2+/ISH−）轉移性乳癌 | HR+ HER2-low 或 ultralow 轉移性乳癌 |
| HR 狀態 | HR+ 88.7% / HR− 11.3% | 全部 HR+ |
| 前線要求 | 至少 1 線化療（HR+ 須含內分泌失效後） | ≥ 2 線內分泌治療（含 CDK4/6i），尚未化療 |
| n | 557 | 866 |
| 對照組 | 醫師選擇之化療（capecitabine / eribulin 等） | 醫師選擇之化療（capecitabine / paclitaxel / nab-paclitaxel） |
| 主要 mPFS（HER2-low） | 10.1 vs. 5.4 個月（HR 0.50, P < 0.001） | 13.2 vs. 8.1 個月（HR 0.62, P < 0.0001） |
| HR+ subset mPFS | 10.1 vs. 5.4 個月（HR 0.51） | 同上 |
| HR− subset mPFS | 8.5 vs. 2.9 個月（HR 0.46） | 不適用 |
| mOS（HER2-low） | 23.4 vs. 16.8 個月（HR 0.64） | OS 數據尚未成熟（中期分析趨勢一致） |
| 臨床意義 | 確立 HER2-low 第二線標準 | 把 T-DXd 提前到化療之前 |
DESTINY-Breast04 與 -06 的對照組化療選項、前線要求與 HR 分佈不同，上述數字僅供概念性對照，不宜直接排序。實際選擇仍以個別病人 HR 狀態、CDK4/6 抑制劑使用狀況、化療經驗、與健保／自費可及性綜合判斷。
第一線到第三線該怎麼排？
依 NCCN v3.2026 與 DESTINY-Breast04 / -06 結果，HR+/HER2-low 轉移性乳癌的治療順序：
第一線：內分泌治療 + CDK4/6 抑制劑
HR+ 不論 HER2-low 與否，第一線仍以內分泌治療為主（aromatase inhibitor 或 fulvestrant）併用 CDK4/6 抑制劑（palbociclib / ribociclib / abemaciclib），mPFS 可達 24–28 個月。此階段尚未到 T-DXd 的位置。
內分泌失效後：T-DXd（DB06 適用族群）
若已接受 ≥ 2 線內分泌治療（含 CDK4/6i）後進展、尚未化療，且 HER2-low（IHC 1+ 或 2+/ISH−）—— 依 DESTINY-Breast06，可在化療之前直接用 T-DXd，mPFS 13.2 vs. 8.1 個月。HER2 ultralow 在 DB06 也觀察到獲益，但 NCCN v3.2026 主要建議仍針對 HER2-low。
已接受化療後：T-DXd（DB04 適用族群）
若已用過至少 1 線化療，無論 HR+ 或 HR−，只要 HER2-low → 依 DESTINY-Breast04 適用 T-DXd，mPFS 10.1 vs. 5.4 個月。HR− 族群（涵蓋 HER2-low TNBC）mPFS 8.5 vs. 2.9 個月。
T-DXd 失效後：回到化療或其他 ADC
目前 T-DXd 後續尚無大型前瞻性數據；常見策略包含 sacituzumab govitecan（TROP-2 ADC，若 TNBC 表型）、capecitabine、eribulin、或回到內分泌組合。臨床試驗（如 datopotamab deruxtecan、HER3-DXd）也是選項。
適應症、禁忌症與副作用
適應症（依 FDA 與 NCCN v3.2026）
- 無法切除或轉移性乳癌，HER2-low（IHC 1+ 或 2+/ISH−）
- HR+ 族群：已接受至少 1 線內分泌治療後進展（DB06 路徑），或已接受過化療（DB04 路徑）
- HR− 族群：已接受至少 1 線化療（DB04 路徑）
- ECOG PS 0–1，主要器官功能可耐受
- 已完成 HER2 IHC 病理判讀（建議由乳癌專責病理醫師判讀）
禁忌症與需謹慎使用
- 對 trastuzumab 或 deruxtecan 成分過敏者
- 活動性間質性肺病（ILD）或先前 ILD 病史
- 嚴重肺功能異常（基礎肺功能不全者風險升高）
- 嚴重肝功能異常
- 妊娠與授乳期應避免使用（具胚胎毒性）
- 嚴重心臟功能異常（LVEF < 50% 需評估）
常見不良反應
- 任何級別：噁心嘔吐（約 70%）、疲倦、掉髮、嗜中性白血球下降、貧血、轉氨酶上升
- 第 3 級以上嗜中性白血球下降約 20–25%
- 心臟功能（LVEF 下降）：< 5%，但建議每 3 個月監測
- 間質性肺病（ILD / pneumonitis）：所有級別約 10–15%；致死性（第 5 級）約 0.5–1.5%
Powell 等人 2022 年 ESMO Open 分析 T-DXd 跨試驗匯總資料（n = 1,150）顯示 ILD 整體發生率約 15.4%，第 3–4 級 2.2%，第 5 級（致死）1.4%。多數 ILD 發生在治療開始後的 4–12 個月，但任何時間都可能發生。
監測重點：
- 開始 T-DXd 前先做胸部 CT 與基礎肺功能。
- 每 6–9 週重做 CT；有症狀（咳嗽、呼吸困難、運動耐受度下降、發燒）立即影像追蹤。
- 任何級別 ILD（包含影像上無症狀的浸潤）一律暫停治療、影像複檢、視級別考慮類固醇。
- 第 1 級無症狀 ILD 影像復原後可重新開始（須減量）；第 2 級以上一律永久停藥。
- 與胸腔科醫師合作監測，避免延遲處理。
NCCN v3.2026 的 HER2-low 新分層
| 治療階段 | HER2 狀態判斷 | 推薦藥物 |
|---|---|---|
| 第一線（HR+） | 不分 HER2 表現 | AI/fulvestrant + CDK4/6i |
| 第二線（HR+, 內分泌失效） | HER2-low → DB06 路徑 | T-DXd（category 1） |
| 第二線（HR+, 內分泌失效） | HER2 IHC 0 → 標準化療路徑 | Capecitabine、CDK4/6i 更換等 |
| 後線（HR+/−, 化療經驗） | HER2-low → DB04 路徑 | T-DXd（category 1） |
| HER2-low TNBC | HER2-low + HR− | T-DXd（DB04 HR− subset） |
| HER2 IHC 0 | 無 HER2-low 路徑 | 依 HR 狀態與 BRCA / PD-L1 選擇 |
對病人與家屬的實務建議
拿到病理報告先看 HER2 IHC
確認報告寫的是 IHC 0、1+、2+，還是 3+。若是 2+，一定要看 FISH／ISH 結果——FISH 陰性才屬於 HER2-low；FISH 陽性則屬於 HER2 陽性，治療路徑完全不同。
詢問是否符合 DB04 或 DB06 路徑
若 HR+ 已用過 CDK4/6 抑制劑、尚未化療 → 可問醫師 DESTINY-Breast06 是否適用；若已接受過化療 → 可問 DESTINY-Breast04。
T-DXd 前先評估肺功能、規劃 ILD 監測
開始治療前完成胸部 CT 與肺功能檢查，建立基礎影像。治療中如出現新發或加重的咳嗽、呼吸困難、運動耐受度下降，不要等下次回診，應立即聯絡治療團隊。
與主治醫師討論可帶的問題清單
- 我的 HER2 IHC 是幾分？是 0、1+、2+/ISH−，還是 2+/ISH+？
- 若報告寫 IHC 0，但我已治療多線——是否值得重新切片或重新染色？
- 我目前位於 DESTINY-Breast06 還是 -04 的適用區間？
- T-DXd 開始前的胸部 CT 與肺功能怎麼安排？多久追蹤一次？
- 治療中若出現呼吸症狀，要聯絡哪個窗口？
- 副作用如噁心、掉髮、嗜中性白血球下降會怎麼處理？
- 健保是否給付？自費試算？
參考文獻
- Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer (DESTINY-Breast04). N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
- Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer (DESTINY-Breast06). N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086
- Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. DESTINY-Breast04 long-term survival update. Nat Med. 2025. doi:10.1038/s41591-025-03981-4
- Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):1. doi:10.1038/s41523-020-00208-2
- Powell CA, Modi S, Iwata H, et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trials of trastuzumab deruxtecan monotherapy. ESMO Open. 2022;7(4):100554. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100554
- Tarantino P, Gandini S, Nicolò E, et al. Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2022;40(17_suppl):1000-1009. doi:10.1200/JCO.21.02105
- National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology — Breast Cancer, v3.2026. nccn.org
引用整理協力：OpenEvidence (Ask OpenEvidence Light, 2026/05/11 查詢)。