林協霆 · 臨床筆記 · Hsieh-Ting Lin · Clinical Notes
早期大腸癌 dMMR / MSI-H 為什麼可以免開刀？免疫治療新路線
Neoadjuvant immunotherapy in dMMR colorectal cancer: organ preservation era
dMMR / MSI-H 大腸癌約佔所有大腸癌的 10–15%，對 PD-1 抑制劑反應率遠高於一般大腸癌。Cercek 團隊（MSK）將 dostarlimab 用於局部進展期 dMMR 直腸癌，從 2022 年 NEJM 的 14 例（全數臨床完全反應）擴展至 2024 年 NEJM 更新的 42 例，仍維持全數達臨床完全反應，中位追蹤 26.3 個月無人接受手術或放化療。NICHE-2 試驗則於 2024 年 NEJM 發表，115 例局部進展期 dMMR 結腸癌術前接受 nivolumab + ipilimumab 兩劑，病理完全反應率 68%、3 年無疾病存活 100%。本文整理檢測流程、適應症與追蹤策略，並說明這些數據在實務上的限制。
本文設定讀者為剛被診斷大腸癌（特別是局部進展期直腸癌或結腸癌）並想了解免疫治療是否適用的病友與家屬，以及對 NICHE-2、Cercek dostarlimab 與 CheckMate-8HW 數據如何整合進臨床決策有興趣的同業。所有實際治療決策請與您的主治醫師討論，特別是 organ preservation 路線必須在有經驗的多專科團隊中執行。
dMMR / MSI-H 是什麼？為什麼對免疫治療特別敏感？
人體細胞每次分裂時，DNA 複製可能出現少量錯配。錯配修復系統（mismatch repair, MMR）由 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 四個蛋白組成，負責即時校正這些錯誤。當其中一個蛋白功能缺失（deficient MMR, dMMR），錯配累積就會在微衛星區段呈現高度不穩定（microsatellite instability-high, MSI-H）——這也代表整個基因組產生大量突變，每顆腫瘤細胞表面浮現許多異常蛋白片段（neoantigen），對免疫系統而言極為「醒目」，是 PD-1 抑制劑可以發揮最大效果的腫瘤生物學基礎。
為什麼大腸癌特別常見 dMMR？
- 散發型（≈ 70% of dMMR CRC）：最常見原因為 MLH1 啟動子高甲基化（CIMP-high），常合併 BRAF V600E 突變，多發於右側結腸與年長女性。
- 遺傳型（≈ 30% of dMMR CRC，即 Lynch syndrome）：MMR 基因（MLH1 / MSH2 / MSH6 / PMS2 / EPCAM）家族遺傳變異，年輕、家族史明顯，需家族基因諮詢。
dMMR / MSI-H 約占所有大腸癌的 10–15%，但比例隨病期下降：第二期約 20%、第三期約 12%、第四期僅 4–5%——這也是為什麼免疫治療在早期局部疾病的角色比轉移性疾病更顯著。
怎麼檢測？什麼時候做？
| 檢測方式 | 原理 | 適用時機 | 健保現況（台灣） |
|---|---|---|---|
| MMR IHC | 直接染 MLH1 / MSH2 / MSH6 / PMS2 四個蛋白，缺失者為 dMMR | 所有新診斷大腸癌建議 reflex 篩檢 | 多數醫院常規執行 |
| MSI PCR（Bethesda panel） | 比對 5 個微衛星標誌；≥ 2 個不穩定為 MSI-H | IHC 不確定或要二次確認 | 部分醫院執行 |
| NGS panel（含 MSI score） | 基因組層級評估 microsatellite signature | 已有 NGS 報告者順便檢視；亦可同時看 KRAS / BRAF / NTRK | 自費為主 |
所有新診斷大腸癌都應該在病理階段做 MMR IHC，這是「最便宜、最早可知」的關鍵分子訊息。若 IHC 顯示 MLH1 缺失，下一步應檢測 BRAF V600E 與 MLH1 啟動子甲基化，以區分 Lynch syndrome 與散發型。
Step 1：診斷大腸癌
病理切片同時開立 MMR IHC（四蛋白）。若已先做 NGS panel 並顯示 MSI-H，可省略此步驟。
Step 2：判讀 MMR 結果
四個蛋白皆陽性 → MMR proficient (pMMR / MSS)，免疫治療效益不明顯，依一般大腸癌指引處置。
任一蛋白缺失 → dMMR / MSI-H，進入下一步。
Step 3：確認分期，討論治療路線
依 cTNM 分期與是否可切除：
- 局部進展期可切除直腸癌（cT3–4 或 N+）：可考慮加入或諮詢 dostarlimab organ preservation 試驗。
- 局部進展期可切除結腸癌（cT3–4 或 N+，非梗阻）：可考慮加入 NICHE-2 類型 neoadjuvant 試驗。
- 轉移性（mCRC）：第一線可選 pembrolizumab（KEYNOTE-177）或 nivolumab + ipilimumab（CheckMate-8HW）。
Step 4：與多專科團隊（MDT）討論
免疫治療路線（特別是免手術 organ preservation）必須在有經驗的多專科團隊（外科、腫瘤內科、放射腫瘤、消化內科、影像、病理）中執行，不適合在資源不足的環境推廣。
轉移性大腸癌：KEYNOTE-177 與 CheckMate-8HW
KEYNOTE-177（pembrolizumab vs. 化療）
KEYNOTE-177（André et al., NEJM 2020）是第一個在 mMSI-H 大腸癌證實單藥免疫治療優於化療的第三期試驗：
| 項目 | Pembrolizumab | 化療（含或不含 bevacizumab / cetuximab） |
|---|---|---|
| n | 153 | 154 |
| mPFS | 16.5 個月 | 8.2 個月 |
| HR (PFS) | 0.60（95% CI 0.45–0.80, P = 0.0002） | — |
| ORR | 43.8% | 33.1% |
| 第 3–5 級治療相關 AE | 22% | 66% |
長期追蹤（Diaz et al., JCO 2022 update）顯示中位追蹤 44.5 個月時，pembrolizumab 組 mOS 因 cross-over 約一半病人後線改用免疫治療而未達顯著差異（mOS 未達 vs. 36.7 個月，HR 0.74，P = 0.0359 但未達預設 alpha），但 PFS 長期優勢仍維持。
KEYNOTE-177 OS 結果未達統計顯著，主要是因為化療組失敗後約 60% 病人 cross-over 到免疫治療。換算 inverse probability of censoring weighting (IPCW) 後 mOS HR 約 0.66。臨床上不影響「dMMR / MSI-H mCRC 第一線應優先使用免疫治療」此結論。
CheckMate-8HW（nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab vs. 化療）
CheckMate-8HW（André et al., NEJM 2024）擴大設計為三組比較：
| 比較 | 中位追蹤 | mPFS（實驗組 vs. 對照） | HR | 24 個月 PFS 比例 |
|---|---|---|---|---|
| Nivo + Ipi vs. 化療（first-line） | 24.3 個月 | 未達 vs. 5.9 個月 | 0.21（95% CI 0.13–0.35） | 72% vs. 14% |
| Nivo + Ipi vs. Nivo 單藥（all lines） | — | 未達 vs. 39.3 個月 | 0.62 | — |
第 3–4 級治療相關 AE：實驗組 23% vs. 化療組 48%。FDA 已於 2025 年 4 月核准 nivolumab + ipilimumab 用於 unresectable / metastatic dMMR / MSI-H 大腸癌。
第一線選擇：單藥還是雙免疫？
- Pembrolizumab 單藥：方便、毒性低，適合年長或共病多者。
- Nivolumab + Ipilimumab：PFS 優勢更大（HR 0.21 vs. 化療），但免疫相關 AE 比例略高，年輕、體能狀態佳、希望最大化 PFS 者可考慮。
兩者皆是 NCCN category 1 preferred 選項；目前沒有頭對頭試驗直接比較 pembrolizumab vs. nivolumab + ipilimumab，臨床選擇需綜合 AE profile、可及性與病人偏好。
Neoadjuvant 路線：NICHE-2（結腸癌）
NICHE-2（Chalabi et al., NEJM 2024）將 neoadjuvant 雙免疫應用於非轉移性 dMMR 結腸癌：
| 項目 | 數值 |
|---|---|
| 試驗設計 | Phase 2，single-arm |
| n（enrolled / efficacy） | 115 / 111 |
| 治療方案 | Day 1: nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg；Day 15: nivolumab 3 mg/kg；之後手術 |
| 及時手術率 | 113/115 (98%) |
| 主要病理反應（MPR, ≤ 10% 殘存腫瘤） | 105/111 (95%) |
| 病理完全反應（pCR） | 75/111 (68%) |
| 第 3–4 級免疫相關 AE | 5/115 (4%) |
| 中位術後追蹤 | 36.5 個月 |
| 3 年無疾病存活（DFS） | 100%（無人復發） |
NICHE-2 的意義在於：(1) 證實兩個劑量、6 週內完成的 neoadjuvant 雙免疫可達到接近全數有反應；(2) pCR 比例遠高於傳統化療（FOLFOX 約 4%）；(3) 沒有任何病人因 AE 延後手術。後續 NICHE-3（n ≈ 60）以 nivolumab + relatlimab（anti-LAG-3）顯示類似療效，但 NICHE-2 仍是目前最完整、最長追蹤的數據。
Organ preservation：Cercek 團隊 dostarlimab 直腸癌
直腸癌的標準治療為：化放療 → 手術 → 輔助化療。手術常需做永久性人工肛門、影響排便與性功能。Cercek et al. NEJM 2022 首度報告 14 例 dMMR 局部進展期直腸癌單用 dostarlimab 6 個月（500 mg q3w × 9 doses）後全數（14/14）達臨床完全反應（cCR），皆免手術、免化放療進入觀察。
2024 年 NEJM 更新（Cercek et al., NEJM 2024，Nonoperative Management of Mismatch Repair-Deficient Tumors）將佈局擴大：
| 項目 | 2022 年 NEJM | 2024 年 NEJM update |
|---|---|---|
| 完成治療 n（直腸癌） | 14 | 42 |
| 臨床完全反應 cCR | 14/14 (100%) | 42/42 (100%) |
| 中位追蹤 | 6.8 個月 | 26.3 個月（範圍 12.4–50.5） |
| ≥ 12 個月 sustained cCR | — | 24 例 |
| 接受手術或放化療人數 | 0 | 0 |
Cercek 試驗為 single-center、single-arm 設計，n = 42 全數來自 MSK；追蹤中位數 26.3 個月雖已比 2022 年延長，但相對 5 年復發率仍嫌不足。**AZUR-1 試驗（NCT05723562，n ≈ 100）**正在多中心驗證 dostarlimab 對 stage II/III dMMR 直腸癌的療效，結果尚未發布。在試驗結果出來前，organ preservation 仍應在多專科團隊內、最好是試驗框架下進行；不應在資源不足的環境推廣。
Le et al. 2017：dMMR 跨癌別反應率的源頭
回顧研究脈絡，Le 等人於 Science 2017 提出 mismatch repair status predicts response to PD-1 blockade across tumor types：86 例 12 種 dMMR 癌別接受 pembrolizumab，ORR 53%、CR 21%，支持 FDA 於 2017 年首次以 biomarker（不分組織）核准 pembrolizumab。這是 dMMR / MSI-H 在腫瘤學上由「特殊個案」躍升為「跨癌別共同治療標靶」的轉折。
副作用、適應症與禁忌症
免疫相關不良反應（irAE）摘要
PD-1 / CTLA-4 抑制劑可能引發任何器官的免疫攻擊，最常見：
- 內分泌：甲狀腺功能異常（10–20%）、腎上腺功能不全、垂體炎、第 1 型糖尿病
- 腸胃道：免疫相關大腸炎、肝炎（雙免疫 ≥ Grade 3 約 10–15%）
- 肺部：間質性肺炎（雙免疫 ≥ Grade 3 約 3–5%）
- 皮膚：皮疹、白斑、嚴重時出現 Stevens-Johnson syndrome
- 罕見但嚴重：心肌炎、腦膜炎、重症肌無力、horizontal myelitis
NICHE-2 的第 3–4 級 irAE 僅 4%，CheckMate-8HW 第 3–4 級治療相關 AE 23%，皆比化療組（化療通常 40–66%）低。但 irAE 可能延遲出現（治療結束後數月），需長期警覺。
適應症（已核准或主要試驗）
- 轉移性 dMMR / MSI-H 大腸癌第一線：pembrolizumab（FDA 2020）、nivolumab + ipilimumab（FDA 2025）。
- 轉移性 MSI-H 任何實體癌：pembrolizumab（FDA 2017，tissue-agnostic）。
- 局部進展期 dMMR 直腸癌：dostarlimab 仍屬試驗階段（Cercek 系列、AZUR-1）。
- 局部進展期 dMMR 結腸癌 neoadjuvant：仍屬試驗階段（NICHE-2、NICHE-3）。
禁忌症與謹慎使用
- 對藥物成分過敏
- 活動期自體免疫疾病（紅斑性狼瘡、類風濕關節炎活動期、發炎性腸道疾病等）
- 接受長期高劑量類固醇或免疫抑制劑者
- 已接受同種異體幹細胞或實體器官移植者（再次免疫激活可能誘發 GVHD 或排斥）
- 嚴重肝功能異常（Child-Pugh C）
- 妊娠與授乳期應避免使用
治療結束後怎麼追蹤？
dMMR / MSI-H 病人若達 cCR 或 pCR 而免手術，需密集監測復發。各試驗追蹤頻率略有不同，整體共識：
| 時期 | 直腸鏡 / 大腸鏡 | 影像（MRI / CT / PET） | CEA | ctDNA |
|---|---|---|---|---|
| 第 1–2 年 | 每 3–4 個月 | 每 3–4 個月（直腸 MRI / 全身 CT） | 每 3 個月 | 視中心而定，常每 3 個月 |
| 第 3 年 | 每 4–6 個月 | 每 6 個月 | 每 3–6 個月 | 每 3–6 個月 |
| 第 4–5 年 | 每 6–12 個月 | 每 6–12 個月 | 每 6 個月 | 視中心而定 |
任何一項異常（腫瘤再現、ctDNA 轉陽、CEA 持續上升），需重新評估，多數情況可改回手術或補化放療。Cercek 系列至今 42 例皆未復發，但仍須維持密集追蹤。
對病人與家屬的實務建議
確認病理報告有 MMR IHC 結果
所有新診斷大腸癌都建議做 MMR IHC（四個蛋白）。若報告沒有，主動向主治醫師詢問是否補做。
若為 dMMR / MSI-H，主動詢問免疫治療路線
- 局部進展期直腸癌：是否有機會加入 dostarlimab organ preservation 試驗（AZUR-1 等）？
- 局部進展期結腸癌：是否有機會加入 NICHE 系列或類似 neoadjuvant 試驗？
- 轉移性：第一線就應使用 pembrolizumab 或 nivolumab + ipilimumab，不應先打化療。
若為 Lynch syndrome 高度懷疑，安排家族基因諮詢
若 IHC 為 dMMR 但 MLH1 啟動子甲基化陰性、或年輕（< 50 歲）、或家族多人罹癌，應安排遺傳諮詢與家族篩檢。早期介入可預防其他癌別（子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌、泌尿道癌）。
與主治醫師討論時可帶的問題清單
- 我的病理報告 MMR IHC 結果是什麼？四個蛋白都正常嗎？
- 如果是 dMMR，是 Lynch syndrome 還是散發型？需不需要做 BRAF 與 MLH1 甲基化？
- 我的分期可以考慮 neoadjuvant 免疫治療嗎？哪裡有相關試驗？
- 如果走 organ preservation，追蹤頻率與內容怎麼安排？
- 免疫治療常見的副作用有哪些？我有哪些既有疾病需要先評估？
- 健保給付狀況如何？自費負擔約多少？
參考文獻
- André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer (KEYNOTE-177). N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218. doi:10.1056/NEJMoa2017699
- Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. J Clin Oncol. 2022;40(2). doi:10.1200/JCO.22.00046
- Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022;386(25):2363-2376. doi:10.1056/NEJMoa2201445
- Cercek A, Foote MB, Rousseau B, et al. Nonoperative Management of Mismatch Repair–Deficient Tumors. N Engl J Med. 2025;392(17). doi:10.1056/NEJMoa2404512
- Chalabi M, Verschoor YL, Tan PB, et al. Neoadjuvant Immunotherapy in Locally Advanced Mismatch Repair–Deficient Colon Cancer (NICHE-2). N Engl J Med. 2024;390(21):1949-1958. doi:10.1056/NEJMoa2400634
- André T, Elez E, Van Cutsem E, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability–High Metastatic Colorectal Cancer (CheckMate-8HW). N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026. doi:10.1056/NEJMoa2402141
- Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-413. doi:10.1126/science.aan6733
引用整理協力：OpenEvidence (Ask OpenEvidence Light, 2026/05/11 查詢)；本文 7 篇引用均經 doi.org 解析確認。