林協霆 · 臨床筆記 · Hsieh-Ting Lin · Clinical Notes
CAR-T vs 雙特異性抗體（BiTE）：淋巴瘤與骨髓瘤該怎麼選？
CAR-T vs bispecific T-cell engagers in lymphoma and myeloma
復發 / 抗藥的瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）與多發性骨髓瘤（MM）在 2022–2025 年迎來兩條平行的 T 細胞嵌合療法主軸：自體 CAR-T（一次性輸注、深反應、製造期 21–28 天）與 雙特異性抗體（BiTE）（off-the-shelf、持續給藥、可調控）。兩者並非互斥而是互補——CAR-T 強調 one-shot 長期緩解、適合進展可控且能等候製造的病人；BiTE 強調即用即啟、適合進展快或無法到 CAR-T 中心的族群。本文整理 ZUMA-7、TRANSFORM、GO29781（mosunetuzumab）、Dickinson NEJM 2022（glofitamab）、EPCORE NHL-1（epcoritamab）以及 CARTITUDE-4、MajesTEC-1、MagnetisMM-3、MonumenTAL-1 等樞紐試驗，協助病友與同業在淋巴瘤與骨髓瘤的決策路徑上判斷該選哪一條路。
本文設定讀者為：(a) 已聽過 CAR-T 或雙特異性抗體名稱、想知道差異與如何選擇的淋巴瘤／骨髓瘤病友與家屬；(b) 對 DLBCL 二線與 RRMM 序列決策感興趣的住院醫師、血液腫瘤科同業。所有實際治療決策請與您的主治醫師討論。
兩種 T 細胞嵌合療法的本質差異
CAR-T 與雙特異性抗體（bispecific T-cell engager, BiTE）的共同點是「把病人自己的 T 細胞重新導向到腫瘤」，但實作方式完全不同：
- CAR-T：抽取病人的 T 細胞 → 體外以 CD19 / BCMA / GPRC5D 嵌合抗原受體基因轉導 → 體外擴增 → lymphodepletion 化療 → 一次性回輸，T 細胞在體內持續增殖並攻擊腫瘤。屬於 活細胞藥物（living drug），製造須 21–28 天。
- 雙特異性抗體：實驗室預先製作完成的 IgG 工程抗體，一端綁腫瘤抗原（CD20 / BCMA / GPRC5D），另一端綁 T 細胞 CD3 → 把病人原本的 T 細胞拉到腫瘤旁邊形成「免疫突觸」。屬於 現成製劑（off-the-shelf），當天可用，但需週期性給藥維持效應。
CAR-T vs 雙特異性抗體：核心比較
| 面向 | CAR-T（自體） | 雙特異性抗體（BiTE） |
|---|---|---|
| 製造／等候時間 | 採集→製造→回輸 21–28 天，總啟動 4–8 週 | Off-the-shelf，當天決定當天可用 |
| 給藥方式 | 一次性靜脈輸注，需 lymphodepletion 化療 | 皮下／靜脈，每週或雙週反覆給藥；部分（glofitamab）為固定 12 cycle 計畫 |
| 是否需採集細胞 | 需白血球分離（leukapheresis），製造失敗率 5–10% | 不需 |
| CRS 任何級別 | 60–90% | 40–75% |
| CRS ≥ 第 3 級 | 9–22% | 1–3% |
| ICANS 任何級別 | 25–60% | < 6%（多數試驗） |
| 住院需求 | 輸注後監測 7–14 天 | Step-up dosing 期間短住院 24–48 小時，後續多為門診 |
| 療程長度 | One-shot；後續無維持治療 | 持續至疾病進展或預設療程結束 |
| 長期副作用 | B 細胞缺乏、低 IgG、感染風險可持續數月至數年 | 持續低 IgG、感染、cytopenia、T 細胞耗竭 |
| 失敗後序列 | 可考慮換靶 BiTE（GPRC5D 等）或臨床試驗 | 可考慮 CAR-T、換靶或臨床試驗 |
| 可近性 | 限定於 CAR-T 認證中心，台灣 7 家健保執行醫院 | 一般醫學中心血液腫瘤科即可給藥 |
本文表格之 CRS / ICANS 比例與 ORR / PFS 數字來自不同設計與族群的試驗（隨機 vs. 單臂、線數定義、CRS 評估準則）。這些數字僅作概念性對照，不應用於跨試驗排序選藥。實際選擇仍以個別病人疾病速度、體能、可近性與共病綜合判斷。
淋巴瘤戰場：DLBCL 二線、FL ≥ 3 線
DLBCL：CAR-T 從三線到二線
2017 年起，axi-cel、tisa-cel、liso-cel 以 ≥ 3 線 r/r DLBCL 取得加速核准。2022 年 NEJM 同時公布 ZUMA-7（axi-cel vs. 標準二線化療 + 自體幹細胞移植）與 TRANSFORM（liso-cel vs. 同前），確立 CAR-T 於 primary refractory 或 ≤ 12 個月內復發 DLBCL 第二線優於既有 chemo + ASCT。
雙特異性抗體則以 ≥ 3 線取得加速核准：glofitamab（Dickinson NEJM 2022, EPCORE-1 後續更新）與 epcoritamab（Thieblemont JCO 2023）為 CD20 × CD3 BiTE，皮下或靜脈、固定或持續療程。
FL：mosunetuzumab 改寫 ≥ 3 線
濾泡性淋巴瘤是惰性淋巴瘤的代表，多次復發後選項不多。Mosunetuzumab（GO29781, Budde Lancet Oncol 2022）為 CD20 × CD3 BiTE，靜脈給藥、固定 8 cycle、≥ 3 線 r/r FL ORR 80%、CR 60%、mPFS 17.9 個月。2022 年 12 月獲 FDA 加速核准。
淋巴瘤關鍵試驗一張表
| 試驗（藥物） | 機轉 | 適應症 / 線數 | n | ORR | CR | mPFS / EFS | 監管狀態 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ZUMA-7（axi-cel） | CD19 CAR-T | DLBCL 二線（早期復發 / refractory） | 359 | 83% | 65% | mEFS 8.3 vs. 2.0 個月 | FDA 2022/04 二線核准 |
| TRANSFORM（liso-cel） | CD19 CAR-T | DLBCL 二線（早期復發 / refractory） | 184 | 86% | 66% | mEFS 10.1 vs. 2.3 個月 | FDA 2022/06 二線核准 |
| JULIET（tisa-cel） | CD19 CAR-T | DLBCL ≥ 3 線 | 93 | 52% | 40% | mPFS 2.9 mo（responders NR） | FDA 2018 三線核准 |
| GO29781（mosunetuzumab） | CD20 × CD3 BiTE | FL ≥ 3 線 | 90 | 80% | 60% | mPFS 17.9 mo | FDA 2022/12 加速核准 |
| Dickinson NEJM 2022（glofitamab） | CD20 × CD3 BiTE | DLBCL ≥ 2 線（多數 ≥ 3 線） | 155 | 52% | 39% | mPFS 4.9 mo；CR 持續 | FDA 2023/06 加速核准 |
| EPCORE NHL-1（epcoritamab） | CD20 × CD3 BiTE（SC） | DLBCL ≥ 2 線 | 157 | 63% | 39% | mPFS 4.4 mo；CR mPFS NR | FDA 2023/05 加速核准 |
ZUMA-7、TRANSFORM 為隨機分派確立 CAR-T 為二線新標準（針對 primary refractory 或 ≤ 12 個月復發者）；雙特異性抗體目前仍以 ≥ 3 線為主要適應症。但對於體能差、無法等候製造、地理上難以到 CAR-T 中心的病人，glofitamab / epcoritamab 是現實可行的替代或銜接方案。第 3 個選項——若病人為 ≥ 12 個月才晚期復發且仍對化療有反應——傳統 R-DHAP + ASCT 仍保留地位。
骨髓瘤戰場：BCMA 與 GPRC5D 兩個靶點
多發性骨髓瘤（MM）的 T 細胞嵌合療法以 BCMA（B-cell maturation antigen）為主、GPRC5D 為輔。BCMA CAR-T 有 cilta-cel（Carvykti）與 ide-cel（Abecma），BCMA × CD3 BiTE 為 teclistamab（Tecvayli）與 elranatamab（Elrexfio），GPRC5D × CD3 BiTE 為 talquetamab（Talvey）。
骨髓瘤關鍵試驗一張表
| 試驗（藥物） | 機轉 | 入選線數 | n | ORR | ≥ CR | mPFS |
|---|---|---|---|---|---|---|
| CARTITUDE-4（cilta-cel） | BCMA CAR-T | 1–3 線、lenalidomide 抗藥 | 419 | 84.6% | 73.1% | NR；24-mo PFS 60.5% |
| KarMMa-3（ide-cel） | BCMA CAR-T | 2–4 線、triple-class exposed | 386 | 71% | 39% | 13.3 vs. 4.4 mo |
| MajesTEC-1（teclistamab） | BCMA × CD3 BiTE | ≥ 3 線、triple-class exposed | 165 | 63.0% | 39.4% | 11.3 mo |
| MagnetisMM-3（elranatamab） | BCMA × CD3 BiTE | ≥ 3 線、triple-class exposed | 123 | 61.0% | 35.0% | 15-mo PFS 50.9% |
| MonumenTAL-1（talquetamab） | GPRC5D × CD3 BiTE | ≥ 3 線、triple-class exposed | 288 | 71.7–74.1% | 32–33% | 7.5–14.2 mo |
CARTITUDE-4 在 1–3 線使用 cilta-cel，FDA 2024/04 已將 BCMA CAR-T 適應症擴展至 ≥ 2 線；MajesTEC-1、MagnetisMM-3 目前限定 ≥ 4 線。理論上若 1–3 線可及 CAR-T，多會優先用 CAR-T 取得深反應，BCMA 失效後再考慮 GPRC5D BiTE（talquetamab）或非 BCMA 試驗。若 CAR-T 不可及，teclistamab / elranatamab 可作為 ≥ 4 線方案；BCMA pre-exposed 子集 ORR 會降至約 33–52%。
序列性：先 CAR-T 後 BiTE，還是先 BiTE 後 CAR-T？
先 CAR-T 後 BiTE（多數情況下偏好）
- 理由：CAR-T 反應深、有 one-shot 達到長期緩解的可能，骨髓微環境較完整時擴增效率高。
- 挑戰：CAR-T 失效後再用 BCMA BiTE，ORR 約 33–52%（BCMA pre-exposed 子集）；可考慮換靶（GPRC5D）或臨床試驗。
先 BiTE 後 CAR-T
- 理由：等候 CAR-T 製造或地理不便、體能不允許 lymphodepletion 強化療。
- 挑戰：先暴露於 T 細胞 engager 後再回輸 CAR-T，可能因 T 細胞耗竭（exhaustion）影響擴增效率。MajesTEC-1 隨訪資料顯示部分病人於 teclistamab 後接受 BCMA CAR-T 仍可達 ORR ~60%，但證據有限、需個案評估 T 細胞品質。
與主治醫師討論時的決策步驟
第一步：確認疾病速度與器官狀態
淋巴瘤是否為 primary refractory 或 ≤ 12 個月復發？骨髓瘤是否已經 triple-class exposed？是否有需要立刻壓制的器官危機（如腎衰竭、巨大腫瘤、CNS 病灶）？疾病進展極快者，多半無法等候 CAR-T 製造 4–8 週，BiTE 即用即啟較合適。
第二步：評估能否到 CAR-T 認證中心並住院
台灣健保 CAR-T 認證執行醫院共 7 家，集中於北、中、南、東。需要至少 7–14 天住院觀察 CRS / ICANS。若地理、家庭照顧條件難以配合，BiTE 在一般醫學中心血液腫瘤科即可給藥，更具可近性。
第三步：與血液腫瘤科討論 T 細胞品質與共病
過去化療線數越多、骨髓被打越凶，T 細胞品質越差，CAR-T 製造失敗率與療效會受影響。慢性感染（HBV、HCV、結核）、自體免疫病、心肺功能與年齡（fit elderly vs. frail）都會改變天平。
第四步：確認支付與時程
CAR-T 自費約 USD 35–45 萬／一次（BCMA CAR-T 在台灣健保尚未給付，CD19 CAR-T tisa-cel 在 r/r B-ALL 與 r/r DLBCL 健保有條件給付，單次藥費上限 NT$819 萬）；雙特異性抗體月費約 USD 2–4 萬，療程多以年計。台灣健保目前對 BCMA / CD20 BiTE 亦尚未常規給付，多需自費或臨床試驗。
副作用、適應症與禁忌症
CRS 與 ICANS 的差異
CAR-T 的 CRS 多發生於輸注後 1–14 天，源於 CAR-T 細胞快速擴增；ICANS 則多在 CRS 之後 1 週內，與 IL-6、IL-1、單核細胞活化相關。雙特異性抗體 CRS 多侷限於前 2–3 個 step-up dose 與第一次完整劑量，後續週期再發 CRS 比例極低（< 5%）。
處置（依 ASTCT 2019 共識）：
- CRS 第 1 級（僅發燒）：支持治療，依機構慣例給 tocilizumab。
- CRS ≥ 第 2 級（發燒 + 低血壓或低氧）：tocilizumab 8 mg/kg ± dexamethasone 10 mg。
- ICANS 任何級別：dexamethasone；第 3–4 級加 methylprednisolone 與腦壓評估。
適應症（試驗中或已核准）
- DLBCL 二線（CAR-T 為 primary refractory 或 ≤ 12 個月復發）；DLBCL ≥ 3 線（BiTE）。
- 濾泡性淋巴瘤 ≥ 3 線（mosunetuzumab）。
- 多發性骨髓瘤 ≥ 2 線（BCMA CAR-T）；≥ 4 線（BCMA / GPRC5D BiTE）。
- ECOG PS 0–2，主要器官功能可耐受 lymphodepletion 化療（CAR-T）或反覆給藥（BiTE）。
一般禁忌症與謹慎使用
- 活動性中樞神經感染、未控制之 CNS 病灶（CAR-T 須個案評估）。
- 嚴重未控制感染（HBV、HCV、結核活動期）。
- 心肺功能嚴重不全、近期心肌梗塞或失代償心衰竭。
- 過去對細胞激素風暴、過敏性休克有嚴重反應者。
- 妊娠與授乳期應避免使用。
常見不良反應
- CAR-T：CRS、ICANS、血球低下（嗜中性、血小板、貧血）、低 IgG、B 細胞缺乏、感染、罕見續發 T 細胞淋巴增生（FDA 2023 黑盒警告）。
- BiTE：CRS、ICANS、感染（特別是病毒、PJP）、cytopenia、低 IgG、注射部位反應（皮下劑型）；talquetamab 額外有味覺改變、指甲與皮膚變化、體重減輕。
CAR-T 與雙特異性抗體都會造成長期 B 細胞缺乏、低 IgG（< 400 mg/dL）與 T 細胞數量改變，重症感染包含 PJP、CMV 再活化、COVID-19 重症與細菌性敗血症。建議所有接受 T 細胞嵌合療法者接受 PJP 預防（TMP-SMX）、定期 IVIG 補充（若 IgG < 400 且反覆感染）、HSV / VZV 預防（acyclovir），並按時程更新 COVID-19、流感、肺炎鏈球菌等疫苗。
對病人與家屬的實務建議
弄清楚自己的疾病類型與線數
淋巴瘤是 DLBCL 還是 FL？是 primary refractory、≤ 12 個月復發，還是晚期復發？骨髓瘤是否 triple-class exposed（lenalidomide / 蛋白酶體抑制劑 / daratumumab 三類都失效）？這直接決定能用哪一類 T 細胞嵌合療法。
主動問四個關鍵問題
- 我的疾病速度允不允許等候 CAR-T 製造 4–8 週？是否需要橋接治療？
- 我家所在地與 CAR-T 認證中心的距離、住院後照顧人力是否足夠？
- 健保給付狀態如何？自費部分大約多少？是否有臨床試驗或恩慈使用管道？
- CRS 與 ICANS 的監測計畫、急診聯絡方式、半夜發燒怎麼辦？
治療後的長期追蹤計畫
無論是 CAR-T 還是 BiTE，B 細胞缺乏與低 IgG 都可能持續數月至數年。請與主治醫師約定每 3 個月一次的 IgG、CBC、CMV PCR 監測；接受疫苗追加（COVID-19、流感、肺炎鏈球菌、HBV）並主動回報任何發燒、咳嗽或不明腹痛。
參考文獻
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- San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-4). N Engl J Med. 2023;389(4):335-347. doi:10.1056/NEJMoa2303379
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引用整理協力：OpenEvidence (Ask OpenEvidence Light, 2026/05/11 查詢)。